另一个威斯克
阿尔伯特·威斯克死亡，特里塞尔也算是跟着毁了，可谁也没想到，那个2006年从斯宾塞藏身山庄跑路的“威斯克”，却还在继续着这个家族的野心。
这个威斯克名叫阿莱克丝，跑路后，她去了自己熟悉的塞恩岛，早在2000年，她就来到了这里做病毒研究，尽管后来阿莱克丝也产生了成为上帝的妄想，但她却有先天的不足，身患一种治不好的病，正在快速地走向死亡，在塞恩岛上的实验，正是为了对抗死神。
辅助恐惧病毒实验的手环
克莱尔刚从牢房里醒来，手腕上多出了一根手环，面前的铁门也毫无征兆地自动打开了，这反而有些蹊跷，克莱尔走出牢门，找到了刚刚加入泰拉塞弗的好朋友莫伊拉·波顿。
莫伊拉·波顿（Moira Burton）
关押她们的地牢错综复杂，途中常常窜出一些变异了的人形怪物，两人还目睹了一个同事在眼前死亡，死前她已经全身是血，情绪崩溃，死状也十分诡异和悲惨。就在这位同事死亡后，两人的手环里突然传出了一个女人的声音，用颇具诗意的语言，指引他们去一个叫“沃瑟克”的小酒馆。赶到那个地方后，克莱尔见到了剩下几名幸存的同事。手环中再次传出那个女人的声音，大家这个时候才知道，手环的作用，就是实时监控他们的恐惧程度，而牢房大门之所以自己开了，是因为抓他们来的人，并不想关押他们，而是要把他们丢进危机四伏的环境，测试他们恐惧的阈值。
而那个女人，正是阿莱克丝，她的游戏正式开始，岛上的变异怪物被释放，并迅速往沃瑟克聚拢，克莱尔的同事当中，有人因太过恐惧，发生了可怕的变异。最终，逃出这波尸潮侵袭的，除了提前跟大家分开，去修直升机的那个，就只剩下了克莱尔、莫伊拉和费舍，但费舍却跟两个女孩走散了。
在等待飞机修好的间隙里，克莱尔和莫伊拉一边继续探索小岛，以获得更多对生存有用的信息，一边寻找可能还活着的同事，在一间废弃的厂房，两人遇到了小女孩娜塔莉亚·科尔塔。
娜塔莉亚·科尔塔（Natalia Korda）
科尔塔是浮岛事件的受害者，曾目睹双亲被故意释放的生化武器杀死，成为孤儿的她被解救后，住在泰拉塞弗的孤儿院，由于童年的创伤，科尔塔的情感感知，大大异于常人，也包括对恐怖的反应，这也是为什么，一个看起来胆子不会太大的小姑娘，会被费舍列上出卖名单，而来到岛上后，她独处这段事件里的情绪变化，更是让阿莱克丝直接把她敲定成了最佳人选。
于是，在阿莱克丝引爆唯一能用于逃跑的直升机，冲天的火焰吸引了所有人注意力的时候，科尔塔被人捂住嘴，悄悄带走了。在阿莱克丝的实验室，科尔塔被固定在一个特定装置上，装置被降入深深的地下，在那里，她不会被阿莱克丝即将开启的自毁程序波及，安全地成为对方意识地“容器”。科尔塔会在6个月后醒来，但那时，除了外貌，她将彻底变成阿莱克丝。
科尔塔将成为阿莱克丝意识的容器
另一面，经过一路搜寻，克莱尔和莫伊拉距离阿莱克丝的秘密越来越近，两人在一座仓库中的监控上，看到费舍和阿莱克丝正在对话，从而了解了两人的勾当，但阿莱克丝并没有按照约定，给费舍一份衔尾蛇病毒样本，而是直接让费舍感染了这个病毒。
克莱尔和莫伊拉发现了费舍的秘密
在克莱尔和莫伊拉不得不杀掉变成怪物的费舍后，阿莱克丝的全息影像突然出现在两人面前，一番疯言疯语后，她竟然举枪自杀了，并因此触发了自毁爆炸倒计时。这一幕让我想起了那位男版威斯克在克哥面前的假死，现在女版威斯克在克妹面前的这一出表演，其实也是假死。
但阿莱克丝的计划出现了一点小纰漏，原本，通过某种特殊的意识传输装置，她数字化的意识，会在死后，传输到科尔塔身上，但就在自杀的瞬间，阿莱克丝产生了深深的恐惧，不巧，她早前也让自己感染过恐惧病毒，病毒“捕捉”到了这种恐惧，让她免于死亡，却成了怪物。
但在克莱尔和莫伊拉的视角中，塞恩岛上的邪恶，马上就要随着爆炸灰飞烟灭了，两人当务之急就是逃跑。此时，她们身处的地方分崩离析，随时都可能彻底塌陷，剧烈的震动却让她们举步维艰，紧急关头，莫伊拉决定牺牲自己，奋力将克莱尔推了出去。
不过，莫伊拉并没有“牺牲”，虽然她被倒下的废墟压住，而跟她隔着一座断桥的克莱尔也无计可施，只好先独自游出大海，去寻找救援，但莫伊拉还是顽强的活了下来。
救了莫伊拉的叶甫根尼·雷比奇（Evgeny Rebic）
大多数时间里，莫伊拉看起来都唯唯诺诺，甚至连枪都不敢开，不过，这主要是因为她小时候玩枪不小心打中了妹妹，留下了心理阴影。而她的父亲，正是初代《生化危机》里，跟吉尔并肩作战的巴里·波顿，因为童年的心结，被青春期的叛逆发酵，莫伊拉跟父亲的关系一直很差，但这次在岛上，她被原住民叶甫根尼·雷比奇救下，这位老父亲是阿莱克丝疯狂实验的幸存者，寻找失踪的女儿是支撑他活下去的唯一动力，莫伊拉不但从他那里学到了很多在岛上活下去的方法，也从这位孤独的老父亲身上，开始理解父爱。荒岛求生的打猎生活，也慢慢解除了她对开枪的恐惧。
其实在塞恩岛之外，也有一位老父亲——巴里，在苦苦寻找女儿，在从克莱尔那里获得有限的信息后，巴里同BSAA一起，经过长达6个月的努力，终于大致定位到了塞恩岛，巴里等不及BSAA的行动，心急如焚地他独自驾船登岛，还没找到女儿，却先遇到了科尔塔。
科尔塔和巴里
发现科尔塔在6个月前见过莫伊拉之后，巴里不顾科尔塔口中女儿已经死了的言论，执意要求她带自己去最后见过莫伊拉的地方。
时隔半年，那个早已变成废墟的地方，根本没有半点人气，随着一种诡异气息的靠近，一个人不人鬼不鬼的身影，于黑暗中露出了她惨白的脸，当然，那张脸也仅有一半有那么一点人样，但这人样，也早已看不出半点跟阿莱克丝有关的地方了。
被恐惧病毒变得不人不鬼的阿莱克丝
阿莱克丝来此的目标并不是巴里，而是科尔塔。在过去的半年里，阿莱克丝一直活在矛盾中，原本她将在科尔塔的身体中“活过来”，但事实却变成了，“原本”的那个她还活着，新的她也即将出现，一旦科尔塔醒来，世界上就有两个她了。这种情况让她越想越膈应，终于，在半年期限快到时，她终于下定决心，杀死这个替身，但科尔塔却不在原来的地方了。
找到了科尔塔后，阿莱克丝发现这个小女孩身上，并没有半点她的个性，这反而让她更加生气了，跟“冒牌货”比起来，一个失败的实验品，是她更加无法接受的。
可是巴里的出现，给除掉科尔塔增加了难度，为了保证计划顺利实施，阿莱克丝用衔尾蛇病毒感染了自己，变丑的同时也变强了，巴里不再是她的对手，科尔塔也被死死掐住了脖子。生死关头，莫伊拉赶到，开枪救下了科尔塔。很快，克莱尔也赶到，她用火箭筒彻底结束了阿莱克丝罪恶的一生。
科尔塔后来被巴顿收养，跟莫伊拉情同姐妹，但是，科尔塔的大脑里，真的没有半点阿莱克丝的意识吗？那个数字传输实际上已经完成了，没有显现出来，只是因为科尔塔的自我意识足够强大，可谁能保证，在她的脑中，此消彼长的事情不会发生呢……
东欧生化疑云
阿莱克丝在塞恩岛为一己私欲搞事情时，东欧更是因为发现了新油田，乱成了一锅粥，这个发现石油的的地区是哥萨克自治区，属于东斯拉夫共和国，这个国家曾经常年处于动乱中，因为极少数的富人掌握着国家权力，占人口多数被剥夺了公民权的穷人，发动了起义，在斯维特兰娜·贝里科娃任总统期间，她通过外交手段结束了叛乱，并赋予了贫穷的哥萨克地区自治权，权力下放给议会，由伊万·朱达诺维奇负责该地区的管理。
东斯拉夫共和国（East Slavic Republic）
这对东斯拉夫来说，无疑是一件好事，直到油田的发现，激起了人们的贪欲。2010年11月，贝里科娃派政府军进驻哥萨克，遭到了朱达诺维奇民兵的反抗，总统将这些民兵的抵抗定性为恐怖主义，此宣布一出，对此虎视眈眈的美俄两国立刻介入，为了分一杯石油羹，两国支持东斯拉夫政府的反恐行动，美方派出了特工，潜入哥萨克进行调查。
此后，一系列的冲突，将该地区的矛盾彻底激化。
总统斯维特兰娜·贝里科娃（Svetlana Belikova）
但贝里科娃政府的镇压，真得那么有底气吗？答案为否，随着事件的发酵，她的合法性不一定站得住脚，贝里科娃觉得必须未雨绸缪，提前把合法性的条件制造出来。跟当年美国攻打伊拉克时，放出了大规模杀伤性武器的说法一样，贝里科娃也想到了，要让叛军拥有大规模杀伤性武器，她，主动给叛军提供了特里塞尔制造的生化武器，当然不是直给，她直给，叛军也不敢要不是。所以，她先搞出了一家所谓的公司，以这家公司的名号，给叛军下套。
关键点就在他们提供的一款变种控制型普拉卡，这款普拉卡被故意埋下了缺陷，会导致宿主慢慢失去自控能力，从而进行无差别攻击。跟所有背地里悄悄打生化武器算盘的前辈一样，贝里科娃政府这次也是玩火自焚，2011年，东斯拉夫出现了变异怪物的情报，再也压不住了，美国派出了经验丰富的里昂，前往东斯拉夫调查，里昂刚到不久，美国便宣布跟东斯拉夫断交，并命令美国公民紧急撤离。对生化武器深恶痛绝的里昂，自然不会在调查不清不楚时离开，他坚持要继续深入。
接下来的一切都不太顺利，里昂的线人被舔食者杀死，他自己遭遇爆炸昏迷后，被叛军俘虏，不过，此时叛军内部也出现了大问题，一方面，政府军杀到了这里，叛军领袖朱达诺维奇、重要成员——外号“巴迪”的柯查琴科，JD，再加上里昂，只能先统一阵线，一块儿逃跑了；接下来，朱达诺维奇又出了问题，他体内有缺陷的控制型普拉卡，开始侵蚀他的大脑，巴迪只好杀掉他，取而代之了他的领袖职责。
伊万·朱达诺维奇（Ivan Judanovich）
成为叛军领袖后，巴迪下定了孤注一掷的决心，在明知控制型普拉卡的危险性后，他依然感染了自己，这样他就可以继续控制舔食者B型，攻击总统府。
大概没有人能想到，一位消失许久的里昂的故人，已经明目张胆地打入了总统府内部。艾达王此次行动受雇于德里克·西蒙斯，这个人是现任美国总统的老朋友，外勤行动支援部（FOS）的总指挥，这个部门的主要工作，是给各类美国特工提供支援，协调各特工单位之间的合作，可以说，是个看似不那么起眼，却十分重要的存在。
艾达的任务目标，是拿到东斯拉夫研发的新普拉卡样本，她的伪装身份，是联合国代表和BSAA顾问，不过身经百战的总统也非等闲之辈，她从一开始便对艾达抱有戒备，所以在次日早上，便识破了艾达的身份，不仅如此，总统的武力值也不容小觑，在双方撕破脸后，竟然在总统办公室战得有来有回。
“巴迪”亚历山大·柯查琴科（Alexander Kozachenko）
总统府外，巴迪控制舔食者的总攻，也发动了，艾达本想趁乱逃离，却被总统启动的机关，一起带到地下。里昂一路追踪巴迪，试图阻止他犯下更大的错误，也辗转来到了总统府地下，同艾达再度相遇。艾达向里昂揭示了她探究出的一个重要信息：总统贝里科娃正是东斯拉夫目前局面的始作俑者，正是她在利用分裂主义谋取政治利益。
随后，整个总统府乱作一团，为了压制铺天盖地的舔食者，总统放出了大量的暴君，早已完成任务的艾达，消失在了混乱中，里昂则只能跟巴迪协作，从暴君的围堵中，杀出一条血路。
总统贝里科娃显然对自己的生化武器具有120%的信心，于是，在混乱尚未完全结束时，她便迫不及待地准备起了记者招待会，殊不知，美俄两国联合军事行动的铁蹄，已经踏上了这片领土，在他们的空中力量支援下，贝里科娃的生化队伍终于被摧毁，她的政治生涯也面临着完结。
东斯拉夫暂时归于了平静，为了政治理想，以身试毒的巴迪，也在里昂的鼓励和医学的帮助下，活了下来，虽然他的后半生将在轮椅上度过，但有和平的曙光照在脸上，他感到心满意足。
可是，这表面的平和之下，总有些令人违和的感觉，首先，跟以往的所有生化灾难一样，真相再次被掩盖；其次，当BSAA关注到艾达王在此次事件中的动向，并准备调出她的相关资料对其进行调查时，那些资料却离奇消失。2012年年底，“艾达王”的身影，似乎又在另一个东欧国家，伊东尼亚共和国出现了，并且她带着一种全新的病毒，准备大开杀戒……
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