科学家在临床前研究中开发出针对性化疗药物：能消灭所有实体肿瘤

美国癌症研究和治疗机构City of Hope的研究人员开发出一种针对蛋白质PCNA的靶向化疗药物，该药物在临床前研究中显示能够消灭所有实体肿瘤。

这种名为AOH1996的药物能够选择性地杀死癌细胞，同时不影响健康干细胞的生长和复制。

AOH1996不仅可以作为单药治疗，还可以与其他化疗药物结合使用，为癌症治疗提供新的可能性。

City of Hope开发的小分子AOH1996针对的是癌症变异蛋白PCNA。在其变异形式中，PCNA在所有增长肿瘤的DNA复制和修复中起着关键作用。这里我们可以看到未经治疗的癌细胞（左）和用AOH1996治疗过的癌细胞（右）正在经历程序性细胞死亡（呈紫色）。

美国最大的癌症研究和治疗机构之一，City of Hope，今天发布了一项新研究，阐述了他们是如何研究并开发一种靶向治疗方法，以攻击以前被认为难以针对的蛋白质——增殖细胞核抗原（PCNA）。在临床前试验中，这种治疗方法似乎能够消灭所有实体肿瘤。

科学家们正在深入了解这种药物如何在动物模型中阻止癌症的基础机制，并指出他们正在进行一项临床初期试验，以测试City of Hope开发的这种治疗药物在人体内的效果。

City of Hope的分子诊断和实验治疗部门教授、M.T. & B.A. Ahmadinia分子肿瘤教授Linda Malkas博士表示，多数靶向疗法只专注于单一路径，这使得狡猾的癌症能够突变并最终产生抗药性。然而，Malkas教授过去二十年一直在开发的癌症杀手药物AOH1996，针对的是PCNA的癌变型，这种蛋白质在其突变形式中对所有扩展肿瘤的DNA复制和修复至关重要。

“PCNA就像一个主要的航空枢纽，包含了多个飞机门。数据显示，PCNA在癌细胞中的变化是独特的，这使我们能够设计出一种只针对癌细胞中的PCNA形式的药物。我们的癌症杀手药物就像关闭了一个关键的航空枢纽，只在携带癌症细胞的飞机上停止了所有的进出航班，”Malkas教授是今天在《细胞化学生物学》上发表的新研究的高级作者。她说：“结果一直令人鼓舞。AOH1996可以作为单独疗法或联合其他治疗方法在细胞和动物模型中抑制肿瘤生长，而且不会产生毒性。这种化疗药物目前正在City of Hope进行的初期临床试验中测试。”

在临床前研究中，AOH1996已经显示出对治疗乳腺、前列腺、大脑、卵巢、宫颈、皮肤和肺癌细胞的效果，并且已经被City of Hope独家授权给RLL，LLC，这是一家由Malkas教授共同创立并拥有财务权益的生物技术公司。

研究人员在70多种癌症细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，这是一种小分子PCNA抑制剂。他们发现，AOH1996通过干扰正常的细胞繁殖周期，选择性地杀死癌细胞。它针对的是所谓的转录复制冲突，这种冲突发生在负责基因表达和基因组复制的机制相互碰撞时。这种研究中的治疗方法阻止了G2/M期分裂的具有损伤DNA的细胞，并阻止了细胞的增殖，从而导致癌细胞死亡。

Malkas教授和她的团队发现，与其他已知的PCNA抑制剂相比，AOH1996显示出更高的选择性和效力。AOH1996对正常细胞的影响很小，但对各种癌症细胞却具有明显的毒性效应。此外，AOH1996似乎能够避免癌细胞对治疗产生抗药性，这是目前许多癌症疗法面临的一个重大挑战。

进一步实验研究显示，AOH1996在动物模型中有效抑制了多种癌症的生长，包括乳腺癌、非小细胞肺癌和脑胶质瘤。在这些实验中，研究者们没有观察到任何明显的毒性反应或体重损失，这表明AOH1996的副作用可能较小。

这项研究的主要作者、City of Hope分子诊断和实验治疗部门的副教授P. Jeanne Williams博士表示：“我们的研究结果显示，AOH1996是一种潜在的高效、低毒性的新型癌症治疗药物。我们期待进一步的临床试验，以确定这种药物在治疗癌症方面的真正潜力。”

本研究的结果已在《细胞化学生物学》杂志上发表，这项研究是由美国国立卫生研究院（NIH）、美国癌症协会（ACS）、City of Hope的M.T. & B.A. Ahmadinia分子肿瘤教授基金等组织资助的。

City of Hope正在进行的临床试验，将进一步研究AOH1996在治疗癌症患者中的效果和安全性。如果这些试验取得成功，AOH1996可能成为一种新的、有效的癌症治疗方法，对抗许多目前难以治疗的癌症类型。