新冠后的脑雾症状与“化疗脑病”相似

研究人员发现，COVID-19后大脑白质受损的情况类似于癌症化疗后的状况，这为治疗这两种病症带来了希望。

斯坦福医学院的研究人员发现，癌症治疗中的“化疗大脑”认知障碍与COVID-19后的脑雾之间存在生物学上的相似性

神经绝缘损伤

Monje的团队已经研究了二十年癌症后的认知障碍。他们揭示了化疗如何损害大脑白质功能的关键细节，白质区域通常富含神经纤维的良好绝缘，从而快速将信号从一个地方传输到另一个地方。髓磷脂是神经元长臂的脂肪细胞涂层，有助于加速神经信号的传输。在化疗大脑中，髓磷脂受损会降低信号传输速度。

“当大流行病开始时，我开始担心我们会看到类似的神经症状。”Monje说。由于该病毒引起了如此强烈的免疫反应，包括广泛的炎症，她怀疑它可能还会导致认知问题。

许多COVID-19康复者出现认知障碍。2021年3月发表的斯坦福大学研究涵盖了大流行病的第一年，发现大约四分之一的COVID-19患者在至少两个月的轻度感染后都存在持续的认知症状。患者的症状包括注意力、集中力、记忆力和执行功能的障碍，以及信息处理速度减缓——所有这些症状在经历癌症治疗后出现化疗大脑的人当中也很常见。

Monje和她的同事们检查了那些研究人员诱导SARS-CoV-2感染仅限于呼吸系统的小鼠的大脑变化。老鼠缺乏SARS-CoV-2病毒用来侵入人类细胞的细胞受体，但研究中的动物经过基因工程在呼吸道表达了必要的受体。在暴露于SARS-CoV-2后，老鼠的感染较轻：它们没有体重减轻，也没有表现出生病的行为，病毒也未在它们的大脑中发现。

尽管如此，科学家们在感染后的一周和七周后，观察到小鼠的血液和脑脊液中炎症性细胞因子的含量显著增加。在小鼠的白质中，微胶质细胞（支持神经元并在大脑中“吞噬”细胞碎片的脑细胞）比正常情况更加活跃，这种反常现象在感染后的七周仍持续存在。

在轻度新冠肺炎后，通过对单个细胞中基因活动的分析，发现微胶质细胞中存在更高水平的促炎细胞因子（称为趋化因子）以及与炎症有关的基因活动更加活跃。新冠肺炎后微胶质细胞中表达的基因与其他疾病背景下的微胶质细胞表达的基因有很大的重叠，包括衰老中认知能力下降以及阿尔茨海默氏病等神经系统疾病。这一发现与之前将微胶质反应性与认知功能不佳联系起来的研究相吻合。

微胶质细胞反应性在海马体（一个参与学习和记忆的大脑中心）中尤为高涨。研究人员发现，一种名为CCL11的趋化因子升高可以直接导致海马体中的微胶质细胞反应性增加。小鼠海马体中新神经元的形成可能受到细胞因子变化和微胶质细胞反应性增加的影响而受损。

感染后，小鼠白质中神经元细胞的变化有助于为神经元涂抹绝缘髓鞘。轻度新冠肺炎对产生髓鞘的神经胶质细胞（称为少突神经胶质细胞）造成了伤害，SARS-CoV-2感染后小鼠大脑中成熟少突神经胶质细胞和未来少突神经胶质细胞的数量都减少了。研究人员还发现髓鞘丢失，这可以从白质中髓鞘化轴突密度减少的现象中得到证实，这种现象可以在感染后的一周和七周被检测出来。

因为其他病毒感染也可能导致脑部炎症，研究人员研究了小鼠在轻度呼吸道感染H1N1流感后的脑部变化。这种病毒株是导致2009年的“猪流感”和1918年的“西班牙流感”大流行的病原体。研究目的是比较H1N1感染后与新冠病毒感染后的与认知相关的分子变化。感染一周后，H1N1流感和SARS-CoV-2感染在中枢神经系统中引起相似的细胞因子升高模式、小胶质细胞反应和白质中髓磷脂细胞的损失。但在感染后七周，尽管细胞因子谱有一些重叠（包括炎性趋化因子CCL11的增加），但它们之间还是有差异。两种感染对海马体的影响相似，但感染H1N1后七周内白质中的小胶质细胞反应和髓磷脂细胞损失并不存在。

研究人员表示，小鼠在H1N1感染后所观察到的较短暂且较轻微的脑部改变与这种感染后较少报告的认知症状相一致，这突显了即使病毒没有感染大脑，呼吸道感染也能改变大脑。

人类数据与动物实验相似

为了进一步证实他们的发现，研究人员对2020年春季在纽约市突然去世的一小部分人的大脑组织数据进行了检查。这些人类大脑组织来自五名意外死亡的SARS-CoV-2感染者（这意味着他们可能因与COVID-19无关的原因死亡，如意外事故）；四名已知有COVID-19症状的死者，其中两名曾在重症监护室接受治疗；以及九名对照组中未感染SARS-CoV-2的死者。对SARS-CoV-2感染者进行肺损伤检查，并未发现他们患有最严重的肺炎。这些人没有大脑感染的证据。然而，与对照组相比，COVID-19患者的小胶质细胞反应更大，这与小鼠的实验结果相匹配。

在另一组出现长期COVID-19并伴有认知症状的48人中，与15名没有认知症状的长期COVID患者相比，他们的血液中的炎症性细胞因子CCL11水平升高。

Monje的团队已开始研究可能缓解化疗后脑雾现象的药物，计划调查这些药物在SARS-CoV-2感染后是否有用。

“虽然癌症后的认知障碍和COVID-19之间存在许多相似之处，但也可能存在差异，”她说。“我们需要对任何潜在的治疗方法进行针对COVID-19的明确测试。”